‘It could revolutionize, completely, the way we treat depression’: Researchers are exploring promising immune therapy for treating psychiatric symptoms
“J’ai été complètement surpris.”
Quand le psychiatre Dr James Murrough fait équipe avec un dermatologue Dr Emma Guttman-Yassky Pour étudier comment le système immunitaire pourrait contribuer à la dépression, il ne s’attendait pas à trouver un traitement prometteur.
Constatant que cette voie était également accélérée dans la dépression, l’équipe a ensuite utilisé la modélisation informatique pour prédire quels médicaments existants pourraient maîtriser cette activité. Ils ont testé quelques médicaments prometteurs sur des animaux de laboratoire. Finalement, ils ont constaté que dupilumab – un anticorps utilisé pour traiter l’eczéma et d’autres affections inflammatoires – a aidé à résoudre les symptômes dans un modèle murin de dépression.
Nicoletta Lanese : Avant votre nouvelle étude, que savait-on du rôle du système immunitaire dans la dépression ?
Dr James Murrough : Il y a quelques décennies, on a commencé à accumuler des preuves impliquant le système immunitaire dans la dépression, ou du moins dans certains types de dépression.
Les gens qui ont un certain type de trouble inflammatoire – qu’il s’agisse de polyarthrite rhumatoïde ou d’une maladie inflammatoire de la peau – ont une incidence plus élevée de dépression concomitante que ce que l’on pourrait prédire sur la base de la population générale. C’est le épidémiologique preuve. Il y a donc un lien, mais nous ne le savons pas : « Est-ce que A cause B, ou y a-t-il un facteur sous-jacent qui cause les deux ? »
Le stress de différents types – stress psychologique, stress environnemental, pertes d’emploi, divorce, mariage, déménagement – peut précipiter un épisode de dépression. Quand j’étais à la faculté de médecine, on n’en savait pas vraiment parler, mais il s’avère que le système immunitaire est sensible au stress. Cela a été démontré chez les humains et d’autres animaux, dans des systèmes modèles, que le stress psychologique, le stress social, l’isolement, l’intimidation, les traumatismes – vous l’appelez – stimulent le système immunitaire.
Une découverte classique que l’on apprend à la faculté de médecine est que l’hépatite C était autrefois traitée avec des éléments pro-inflammatoires – des cytokines, appelées interféron alpha. Personne ne comprenait vraiment pourquoi, mais une proportion significative de patients atteints d’hépatite C et j’ai reçu un traitement pour cela, j’ai développé une dépression. C’était bien connu et les gens les mettaient sous antidépresseurs au préalable.
Et de nombreuses études ont montré que, si l’on examine les marqueurs courants de l’inflammation dans le sang… les patients souffrant de dépression présentent de manière fiable des élévations faibles mais statistiquement significatives de ces facteurs pro-inflammatoires.
NL : Et qu’est-ce qui a motivé votre récente étude, qui a également examiné les marqueurs inflammatoires dans le sang ?
Dr Emma Guttman-Yassky : James a eu l’idée que certains marqueurs inflammatoires étaient peut-être impliqués dans la dépression et il m’a contacté. Ensuite, ensemble, nous avons eu l’idée qu’il serait bien de comparer les patients souffrant de dépression insurmontable à ceux atteints de psoriasis et de dermatite atopique – et, bien sûr, à des témoins sains – pour comprendre où se situe la dépression. C’est alors que nous avons compris que, dans la dépression, la voie immunitaire Th2 jouait probablement un rôle, et nous l’avons également associée [its activity] avec la gravité de la dépression.
L’ampleur de la dérégulation est plus grande chez les patients souffrant d’eczéma – de sorte que les patients atteints d’eczéma présentent plus d’inflammation systémique que les patients souffrant de dépression. Mais dans l’ensemble, les patients souffrant de dépression présentaient toujours des élévations significatives [of inflammatory markers] dans leur circulation par rapport aux témoins.
Et puis nous avons fait quelque chose d’assez nouveau : nous avons pris le [immune] signature de la dépression et la signature de ce que fait le dupilumab chez les patients atteints de dermatite atopique, et nous avons placé cette dernière au-dessus de la signature de la dépression. Nous avons vu qu’en réalité, si nous extrapolons, le dupilumab est probablement capable d’inverser la tendance. [immune] phénotype de la dépression.
Ceci, ainsi que les expériences sur des modèles murins, nous ont amenés à penser que la voie de type 2, et peut-être l’inflammation en général, jouent probablement un rôle dans la dépression. Cela a conduit à cet essai très novateur conçu par James qui, en cas de succès, pourrait, je pense, révolutionner complètement la façon dont nous traitons la dépression.
NL : Avec votre modèle murin de dépression, avez-vous été surpris de voir le dupilumab avoir un effet aussi puissant ?
JM : J’ai été très surpris. Nous n’avions jamais utilisé cette technique auparavant, dite in silico [computer] technique de modelage. Cette étude a également été rendue possible grâce au développement récent de la possibilité d’examiner, dans ce cas, près de 400 protéines dans le sang. Cela a probablement conduit à découvrir certaines de ces voies qui n’avaient pas été rapportées auparavant dans la littérature. Personne n’avait vraiment ciblé cette cible particulière de l’IL-4, la voie Th2.
[Editor’s note: IL-4 is a signaling protein that interacts with and is produced by Th2 cells, and it plays a central role in eczema. Dupilumab blocks receptors that respond to IL-4.]
Nous avons travaillé avec Scott Russoqui a joué un rôle important dans cette recherche et a considérablement contribué à la compréhension de la biologie du système immunitaire face au stress à l’aide de modèles animaux. Son laboratoire est retourné et a réalisé les études de validation. Nous avons identifié la cible chez l’humain, puis nous sommes retournés chez la souris, puis avons pu montrer que, si l’on donnait un médicament contre le récepteur de l’IL-4, on pouvait bloquer le comportement de type dépression qui se développe dans le contexte du stress, qui est un modèle animal courant.
NL : Pourriez-vous expliquer quel est généralement le rôle de l’immunité de type 2 dans le corps ?
ÉGY : Quand ça marche bien, ça éloigne les parasites.
Mais chez ces patients, l’immunité de type 2 se comporte mal. Chez les patients souffrant d’eczéma ; asthme; les allergies, y compris les allergies saisonnières ; œsophagite à éosinophiles; ruches – elles ont toutes une très haute élévation de ce chemin. Mais il est important de comprendre que lorsque vous utilisez des médicaments ciblant les Th2, vous n’augmentez pas le risque d’infections, y compris celles parasitaires.
NL : Cela suggère-t-il que les médicaments ramènent la voie dans une fourchette « normale », plutôt que de la supprimer complètement ?
ÉGY : Oui, tu as volé ma pensée. J’explique à mes patients que les anciens traitements [for eczema] – comme la cyclosporine, le méthotrexate, la prednisone orale – c’étaient en réalité des immunosuppresseurs. Nous avons désormais affaire, je pense, à une « correction » immunitaire plutôt qu’à une suppression immunitaire.
Plus l’inflammation dans le sang est élevée, plus leur réaction dans l’amygdale est importante, même si en même temps elle est réduite dans le centre de récompense.
Dr James Murrough, École de médecine Icahn du Mont Sinaï
NL : Dans la dépression, pourquoi ce type de modulation immunitaire pourrait-il être utile ?
JM : Il a été démontré que l’inflammation supprimer la réponse du cerveau à la récompense. Voilà donc une indication de la raison pour laquelle une inflammation peut vous rendre déprimé. Cela a également été étudié dans des modèles de stress chez les animaux, et nous pouvons utiliser des technologies telles que l’imagerie cérébrale fonctionnelle pour examiner les marqueurs de ce stress dans le cerveau. Nous allons également le faire [in our upcoming trial].
Nous pensons que la suppression du système de récompense est un facteur clé, mais nous savons qu’il existe d’autres effets. Par exemple, nous avons mené des études antérieures sur des personnes souffrant de dépression et examiné leur inflammation, et nous avons pu montrer que plus leurs marqueurs inflammatoires dans le sang étaient élevés, plus leur cerveau était moins réactif lors d’une tâche standard d’activation de récompense. C’est dans une partie du cerveau appelée noyau accumbens, [within] le striatum ventral.
Une façon dont nous pensons à la dépression est que vous présentez ce groupe de symptômes liés au manque d’effort, au manque de motivation, au manque de réponse au plaisir. Il y a des systèmes cérébraux dont nous sommes convaincus qu’ils sont connectés à cela, mais nous ne savons souvent pas pourquoi ils sont supprimés. Peut-être que le système immunitaire en fait partie.
Mais il y a aussi d’autres parties du cerveau, comme le amygdalequi est plus sensible à la menace. Il a été démontré que les personnes souffrant de dépression ont des réponses amygdales anormalement réactives, en particulier aux informations négatives ou aux menaces – visages tristes, visages craintifs, des choses comme ça. Il existe donc des preuves de réponses positives émoussées, mais aussi de réponses anormalement réactives aux informations négatives dans le monde. Nous avons réalisé une étude qui a montré que plus l’inflammation dans le sang est élevée, plus leur réaction dans l’amygdale est grandemême si en même temps, il est réduit dans le centre de récompense.
NL : Pour clarifier, alors que nous envisageons d’utiliser la modulation immunitaire comme traitement de la dépression, cela serait-il probablement utile à tous les patients, ou seulement à un sous-ensemble ?
JM : Nous ne le savons pas. Il est probable que seul un sous-ensemble – seuls certains patients porteurs d’un diagnostic de dépression majeure – présenteront une anomalie de leur système immunitaire, au moins une anomalie pertinente pour le traitement.
ÉGY : Nous émettons maintenant l’hypothèse, en commençant bientôt par l’étude, que le traitement avec un traitement immunitaire ciblant cette voie pourrait inverser une partie du phénotype de la dépression et l’améliorer. [symptoms in] ces patients.
Je pense que le temps nous dira quelle sera l’amélioration et quel sera le bon patient, et ainsi de suite.
JM : À mesure que nos connaissances évoluent, certaines personnes commencent à parler d’un sous-type immunitaire de dépression. Cela n’existe pas actuellement ; ce n’est pas encore reconnu dans les manuels. Ce n’est pas dans notre “bible des maladies psychiatriques”, le DSM [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders]. Mais il y a des propositions, et les gens sont se préparer à écrire le prochain DSM. C’est sur la table; cela gagne du terrain. Le défi est de savoir comment le définir ?
Nous espérons qu’un jour un patient [with depression] subira un test sanguin qui pourra dire : « OK, vous avez un marqueur sanguin qui indique un dysfonctionnement de votre système immunitaire – ou mieux encore, un composant spécifique de votre système immunitaire. Maintenant, nous allons vous administrer un médicament qui cible cela. » Nous aimerions pouvoir personnaliser notre traitement en fonction de la biologie sous-jacente connue. Ainsi, au lieu de simplement dire qu’un patient souffre de dépression, nous aimerions pouvoir dire : « Vous souffrez de ce type de dépression et, par conséquent, vous avez besoin de ce traitement. »
Il y a beaucoup de détails à régler, mais il existe clairement un lien entre ce qui se passe dans le corps et ces systèmes cérébraux qui soutiennent nos émotions, notre santé émotionnelle. Je pense que la psychiatrie progresse au point où nous allons commencer à comprendre nos maladies en termes de voies spécifiques et de systèmes cérébraux, ce qui, bien sûr, n’est pas toujours ainsi.
Nous sommes à l’aube, espérons-le, d’un grand nombre de connaissances fondamentales en biologie et en neurosciences qui commencent à se répercuter sur la façon dont nous pratiquons réellement le traitement de la psychiatrie. Nous essayons de progresser dans ce sens au cours des prochaines années.
Note de l’éditeur : cette interview a été éditée pour des raisons de longueur et de clarté.
Cet article est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir des conseils médicaux.
Lui, H., Cathomas, F., Parise, LF, David, E., Rizk, M., Hawkins, K., Karpman, E., Russo, SJ, Guttman, E. et Murrough, JW (2026). Le trouble dépressif majeur partage des signatures immunitaires systémiques et des cibles thérapeutiques potentielles avec les maladies inflammatoires de la peau. Psychiatrie Moléculaire. https://doi.org/10.1038/s41380-025-03383-5
